1765年，费城医生John Morgan (1735–1789) 和William Shippen (1712-1801) 仿照爱丁堡大学，在费城学院（1791年与宾夕法尼亚州立大学合并为宾夕法尼亚大学）建立北美殖民地的第一所医学院，后发展成为宾夕法尼亚大学医学院。1871年，宾夕法尼亚大学迁至目前所在的Schuylkill河西校区后，William Pepper (1843-1898) 等向大学理事会建议建立附属医院，以便于临床教学。1874年，宾夕法尼亚大学医院（HUP）正式开业。著名的医学教育家William Osler (1849-1919) 在参与创建翰霍•普金斯医院之前，曾在1884-1888年担任宾夕法尼亚大学临床医学教授。
HUP是美国第一所大学附属医院，也是美国皮肤病学、神经外科、眼科和放射学等学科的发源地之一。1874年，美国皮肤病学创始人之一Louis Adolphus Duhring (1845-1913) 在宾夕法尼亚大学医院创建了美国第一个的皮肤科。同年，William Fisher Norris (1839-1901) 被宾夕法尼亚大学任命为美国历史上第4位眼科教授。1896年，HUP成为最早将X线应用于临床的医院。Charles Lester Leonard (1861-1913)担任了放射科首任主任，是最早将X线应用于肾结石的诊断。此后，被誉为“美国神经病学泰斗”的Charles Karsner Mills (1845-1931) 和William Gibson Spiller (1863-1940)、Charles Harrison Frazier (1870-1936) 等人创建并发展了HUP的神经外科。 1960年，病理科医生Peter C. Nowell发现慢性粒细胞性白血病（CML）患者的染色体存在特定的移位（后被命名为费城染色体），成为CML诊断的重要依据。1960年代，致力于外科营养研究的HUP外科医生Jonathan Evans Rhoads (1907-2002) 介绍了全胃肠外营养，这已经成为手术前后处理，特别是对于重症病人的重要措施。HUP目前也是ACS认证的一级创伤中心和ANCC认证的“Magnet医院”。
包括宾夕法尼亚大学医院（HUP）、Penn长老会医学中心（PPMC）和宾夕法尼亚医院等医院，以及宾夕法尼亚大学的临床执业医生。
宾夕法尼亚医院是美国历史最悠久的医院，1751年由Benjamin Franklin (1706-1790) 和Thomas Bond (1712-1784) 医生共同创建，目前拥有515张病床，年住院患者2.9万人次，门诊11.5万人次。PPMC创建于1887年，1995年加入UPHS，其下的Abramson癌症中心是NCI认证的“全面癌症中心”。
老年病学Geriatrics（10）、泌尿科Urology（8）、肾脏科Nephrology（13）、骨科Orthopedics（22）、精神病学Psychiatry（12）、消化内科Gastroenterology（10）、肿瘤科Cancer（11）、心脏病与心脏外科Cardiology & Heart Surgery（7）、妇科Gynecology（10）、耳鼻喉科Ear, Nose & Throat（3）、神经学及神经外科Neurology & Neurosurgery（9）、糖尿病及内分泌科Diabetes & Endocrinology（11）、呼吸科Pulmonology（7）。
